TCE賽道自去年起便持續(xù)升溫，誕生了多筆重磅交易，但這注定只是其產(chǎn)業(yè)爆發(fā)的序幕。

一方面，TCE的應用邊界從血液瘤向?qū)嶓w瘤、自身免疫性疾病延伸，相關探索才剛剛起步；另一方面，TCE技術的迭代從未停歇，更具競爭力的玩家正不斷涌現(xiàn)。

例如，在今年的ASH年會上，我們已然看到了新生代力量的強勢崛起：

條件性激活的GPRC5D/CD3雙抗LBL-034，憑借顛覆多發(fā)性骨髓瘤治療的潛力，成功入選ASH年會首場口頭匯報的首個重磅議題。

這款藥物的驚艷表現(xiàn)，既預示著多發(fā)性骨髓瘤治療領域?qū)⒂瓉硇碌母窬肿儎樱�也標志著維立志博作為TCE賽道黑馬的正式崛起。

/ 01 /多發(fā)性骨髓瘤治療新變局

多發(fā)性骨髓瘤治療格局風起云涌。

在不久前維立志博的研發(fā)日上，LBL-034已展現(xiàn)出在多發(fā)性骨髓瘤領域十足的顛覆力，ASH大會上更新的數(shù)據(jù)則進一步佐證了這一點。

與研發(fā)日公布的數(shù)據(jù)相比，此次更新的數(shù)據(jù)中展示了患者的生存獲益，PFS數(shù)據(jù)碾壓同類競品。400μg/kg劑量組的中位隨訪時間已達13.1個月，在更長的時間跨度下，LBL-034依然保持了此前的“驚艷表現(xiàn)”，高劑量組持續(xù)呈現(xiàn)出響應快速、應答比例高、緩解深度足的特點。

具體來看，劑量為400-1200μg/kg時（n=40），客觀緩解率（ORR）達到82.5%，800μg/kg劑量組的ORR率更是高達90.9%。這意味著，在上述劑量水平下，絕大多數(shù)患者對治療產(chǎn)生了積極響應。

與高響應率相伴的是深度緩解效果。400-1200μg/kg組中，≥非常好的部分緩解（VGPR）為72.5%，完全緩解/嚴格意義的完全緩解（CR/sCR）率為52.5%；800μg/kg組的CR/sCR率為63.6%。

另一項指標更能凸顯LBL-034的治療價值：400-1200μg/kg劑量組中，80.0%的患者達到微小殘留�。∕RD）陰性狀態(tài)。MRD指癌癥患者治療中或治療后，體內(nèi)殘留的少量惡性腫瘤細胞——這類細胞常規(guī)檢測難以發(fā)現(xiàn)，卻可能成為日后復發(fā)的隱患。因此，癌癥患者治療后需定期檢測MRD，以監(jiān)測復發(fā)風險。臨床中MRD陰性的標準極為嚴苛：每100萬個細胞中，腫瘤細胞數(shù)量≤1。如此高比例的患者達到MRD陰性，進一步證實了LBL-034的深度緩解優(yōu)勢，也預示著其未來有望帶來持久的治療效果。

更值得一提的是，400-1200μg/kg劑量水平觀察到持續(xù)獲益趨勢，12個月無進展生存期（PFS）率為61.2%（數(shù)據(jù)尚未成熟，中位隨訪時間9.6個月），400μg/kg劑量組中位隨訪時間已達13.1個月，12個月PFS率為56.8%。要知道，唯一上市的GPRC5D/CD3 T-cell engager塔奎妥單抗在支撐其獲批上市的關鍵MonumenTAL-1試驗中，400μg/kg隊列mPFS僅為7.5個月，800μg/kg隊列mPFS僅為11.2個月。

在非頭對頭對比場景下，LBL-034臨床數(shù)據(jù)的表現(xiàn)，具備超越同機制FIC塔奎妥單抗的潛力。

LBL-034的顛覆力更體現(xiàn)在，其在更為難治的患者群體中展現(xiàn)出了更優(yōu)潛力。從亞組數(shù)據(jù)來看，目前有三個趨勢尤為清晰：

第一，針對既往接受過不同類型標準治療后復發(fā)/難治的多發(fā)性骨髓瘤患者，LBL-034的療效較塔奎妥單抗具有潛在優(yōu)勢。在接受過五線治療的患者中，LBL-034的ORR達到77.3%，sCR為36.4%。既往接受過BCMA靶向治療的患者，ORR為85.7%，sCR為57.1%。值得注意的是，在BCMA非CAR-T經(jīng)治人群中，塔奎妥單抗ORR僅為50%，目前該人群尚無藥物獲批。

第二，相較于現(xiàn)有療法，LBL-034有望進一步提升髓外瘤患者的反應率并延長無病生存時間。臨床中，髓外瘤患者一直是治療中的“硬骨頭”——這類患者的響應率顯著低于單純骨髓受累患者，生存期大幅縮短，且復發(fā)風險更高。而LBL-034在400-1200μg/kg劑量水平，ORR為75.0%，2例sCR的療效。1200 g/kg劑量組伴有EMD患者ORR為100%，并觀察到EMD病灶快速縮小。

第三，LBL-034兼顧了優(yōu)異的安全性。臨床研究顯示，劑量遞增至1200μg/kg時，未觀察到劑量限制性毒性（DLT），也未達到最大耐受劑量（MTD）；多數(shù)治療期間不良事件（TEAE）發(fā)生在第1周期，且以低級別為主，后續(xù)給藥周期中不良事件（AE）發(fā)生率明顯降低。同時，絕大多數(shù)治療相關不良事件（TRAE）不影響治療連續(xù)性，也未對患者生活質(zhì)量造成不利影響。味覺、皮膚和指甲毒性發(fā)生率低，且有自愈傾向。

這彰顯了LBL-034作為難治性多發(fā)性骨髓瘤治療藥物的巨大潛力。畢竟，多發(fā)性骨髓瘤的治療目標是緩解癥狀、改善生活質(zhì)量并延長生存期，因此藥物不僅需要具備強效的抗腫瘤活性，還需擁有良好的安全性；另一方面，也預示了其進軍早線治療的樂觀前景。

顯然，LBL-034未來的發(fā)展走向值得密切關注。

/ 02 /維立志博式勝利

LBL-034的成功，又是一次維立志博式勝利：通過差異化技術，做到人無我有、人有我優(yōu)。

TCE的作用機制本質(zhì)是“搭建橋梁”，一端結合腫瘤細胞表面抗原，另一端結合T細胞表面的CD3分子，通過拉近T細胞與腫瘤細胞的距離，激活T細胞的殺傷功能。而其技術突破的核心命題，是解決T細胞的條件性激活，即如何讓藥物僅在腫瘤細胞附近特異性啟動T細胞殺傷，同時避免在血液循環(huán)中或正常組織中非特異性激活免疫反應，這直接決定了藥物的療效上限與安全底線。

行業(yè)內(nèi)常見的“掩蔽技術”，核心思路是通過在抗體的CD3結合域上連接“掩蔽肽”，阻止藥物在血液循環(huán)中提前激活T細胞，僅當抗體與腫瘤細胞表面抗原結合后，掩蔽肽才會脫落，釋放CD3結合位點以啟動免疫反應。

但這一設計或存在短板。一方面，掩蔽肽的脫落效率易受腫瘤微環(huán)境影響，可能導致部分藥物無法完全激活，進而影響療效；另一方面，脫靶脫落的風險始終存在，可能引發(fā)非特異性T細胞激活，增加細胞因子釋放綜合征等免疫毒性的發(fā)生概率。

事實上，該領域的先驅(qū)Janux就遇到了麻煩，日前公布的PSMA/CD3雙抗JANX007的1a期臨床最新數(shù)據(jù)，有效性再次不及預期，導致公司股價大跌45%。

而維立志博的破局思路是空間位阻設計。維立志博早在2020年就推出了LeadsBody平臺，目前，這是國內(nèi)唯一以空間位阻技術布局且已經(jīng)過臨床驗證的TCE平臺。以平臺代表作LBL-034為例，其采用2:1非對稱結構，讓靶向腫瘤抗原的Fab片段與靶向CD3的scFv片段形成特定空間構象：在未結合腫瘤細胞時，CD3結合域因空間位阻無法與T細胞表面的CD3分子有效結合；僅當抗體的兩個Fab片段同時與腫瘤細胞表面的GPRC5D抗原高親和力結合后，分子構象發(fā)生改變，空間位阻解除，CD3結合域才得以暴露并與T細胞結合，啟動特異性殺傷。

這種設計的優(yōu)勢體現(xiàn)在三點。

其一，激活條件更精準，完全依賴腫瘤抗原的特異性結合，無需依賴掩蔽肽的脫落效率，減少了療效波動的可能性；

其二，安全性更可控，血液循環(huán)中因空間位阻導致CD3結合域無法激活T細胞，從分子機制上降低了脫靶激活引發(fā)的免疫毒性，這也與LBL-034臨床研究中優(yōu)異的安全性表現(xiàn)相契合；

其三，結構穩(wěn)定性更高，避免了掩蔽肽可能存在的降解、免疫原性等潛在問題，進一步提升了藥物的臨床應用可靠性。

諸多臨床研究已印證了這一思路的差異化優(yōu)勢。例如，在存在GPRC5D表達的靶細胞時，LBL-034可特異性誘導CD3T細胞介導的殺傷作用，并定向釋放TNF，僅對表達靶抗原的腫瘤細胞形成免疫攻擊；而同為GPRC5D/CD3雙抗的塔奎妥單抗，在高劑量下則會出現(xiàn)非特異性激活CD3T細胞并釋放TNF的現(xiàn)象——這意味著其T細胞激活未嚴格依賴腫瘤抗原的特異性結合，存在脫靶激活的潛在風險。

眼下，其在ASH大會上公布的數(shù)據(jù)，更是進一步佐證了這一點。

/ 03 /一切只是開始的開始

LBL-034的驚艷表現(xiàn)，無疑預示了又一匹TCE賽道黑馬的崛起。

畢竟，LBL-034在一定程度上驗證了維立志博TCE平臺思路與技術的成功，也為更宏大目標的實現(xiàn)奠定了基礎。

從發(fā)展目標來看，維立志博分為近期和遠期。近期實現(xiàn)“干凈靶點”的突圍，遠期則是“泛癌種靶點”的跨越，在血液瘤以外的領域持續(xù)發(fā)力。這與TCE的研發(fā)邏輯高度契合，從血液瘤延伸至實體瘤，再拓展至自身免疫性疾病領域。

而在LBL-034已驗證LeadsBody平臺有效性與安全性的前提下，更高目標的迭代路徑已十分清晰：結合自有IO2.0平臺及ADC平臺形成協(xié)同效應，實現(xiàn)三大方向的升級突破。

第一個方向是多腫瘤相關抗原（TAA）靶向聯(lián)合。通過增加腫瘤相關抗原（TAA）的靶向數(shù)量，開發(fā)三特異性或四特異性抗體；同時靶向多個TAA，既能有效防止抗原逃逸，又能進一步增強治療效果。

第二個方向是共刺激三特異性TCE。比如引入4-1BB或CD2等“第二信號”分子，重新激活T細胞，延長應答持續(xù)時間并克服耐藥性；且腫瘤相關抗原（TAA）與共刺激靶點之間設計了高度差異化的親和力，確保激活的精準性。

第三個方向則是TCE-ADC雙機制融合。基于獨特的LeadsBody平臺，借助TCE與ADC的雙重殺傷機制提升抗腫瘤療效。

本質(zhì)上，這也代表了中國創(chuàng)新藥崛起的路徑：從跟跑到領跑。畢竟，維立志博所設想的三大迭代方向，在全球TCE的研發(fā)中都屬于絕對超前的存在。

值得注意的是，上述迭代實際上已經(jīng)進入實質(zhì)性階段。例如，在今年的AACR大會上，維立志博的TCE-ADC藥物LBL-058就讓外媒驚嘆。

作為全球第一個TCE和ADC的結合體，LBL-058思路新奇，由一個靶向DLL3的T細胞接合器與新型拓撲異構酶I抑制劑（TOP1i）有效載荷偶聯(lián)而成。

并且，LBL-058得到了初步的驗證。從構思來看，LBL-058需要提高對DLL3的親和力，降低了對CD3的親和力，以減少在LBL-058與T細胞結合時有效載荷釋放引起的細胞毒性。在AACR大會上，維立志博公布的也正是有關驗證這一思路的研究，結果顯示LBL-058確實更容易與DLL3陽性細胞結合。

顯而易見，無論是年初令人驚艷的LBL-058，還是眼下ASH年會上大放異彩的LBL-034，都只是其創(chuàng)新征程的開始。在一次又一次的臨床與技術驗證下，維立志博作為TCE賽道黑馬的身份已然確立，未來或許還會帶來更多驚喜。

這也進一步提醒我們，中國創(chuàng)新藥的爆發(fā)力，或許仍被嚴重低估。當技術大航海時代遇上中國效率，一場由平臺賦能、策略突圍驅(qū)動的價值進階，將持續(xù)重塑全球醫(yī)藥創(chuàng)新的發(fā)展方向。

       原文標題 : ASH重磅：伴髓外病變ORR 100%！維立志博LBL-034或改寫多發(fā)性骨髓瘤治療格局