T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）作為一種侵襲性血液腫瘤，是白血病中相對少見但治療難度較大的類型，其發(fā)病進(jìn)展迅猛，對常規(guī)化療的敏感度遠(yuǎn)低于常見的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，且復(fù)發(fā)率一直居高不下。

傳統(tǒng)治療長期面臨兩大核心困境：

一是靶向性不足，T-ALL細(xì)胞與正常T細(xì)胞共享大量表面抗原，化療難以精準(zhǔn)區(qū)分癌細(xì)胞與健康細(xì)胞，往往導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫抑制、感染等副作用；

二是復(fù)發(fā)患者若想通過異基因造血干細(xì)胞移植延續(xù)生命，不僅要面對供體匹配成功率低的現(xiàn)實，移植前殘留的白血病細(xì)胞還會大幅增加復(fù)發(fā)風(fēng)險。

目前，對于復(fù)發(fā)或難治性T-ALL，標(biāo)準(zhǔn)治療方案是異基因造血干細(xì)胞移植，但移植前需要達(dá)到深度緩解，即微小殘留病*（MRD）＜10??，這對患者來說是一個巨大挑戰(zhàn)。

*白血病微小殘留�。∕RD）：指白血病患者經(jīng)化療或骨髓移植治療后體內(nèi)殘留的惡性腫瘤細(xì)胞。

在BE-CAR7出現(xiàn)前，這類患者幾乎陷入“無藥可治”的絕境。

二、堿基編輯的三重改造，讓CAR-T“精準(zhǔn)殺敵不誤傷”

BE-CAR7的核心創(chuàng)新，在于將“堿基編輯技術(shù)”與“CAR-T療法”深度融合，解決了傳統(tǒng)CAR-T治療T-ALL的兩大關(guān)鍵難題——“自相殘殺”與移植物抗宿主�。℅VHD）。

不同于傳統(tǒng)CRISPR-Cas9的“基因剪刀”模式，堿基編輯技術(shù)更像“鉛筆與橡皮”：它通過CRISPR引導(dǎo)的胞苷脫氨酶，在不切斷DNA雙鏈的情況下實現(xiàn)單堿基精準(zhǔn)修改（如C→T），從而降低染色體易位、片段缺失等風(fēng)險。

在BE-CAR7的制備中，研究團(tuán)隊對健康供體的T細(xì)胞進(jìn)行了“三重基因改造”：

◆敲除TCRαβ基因

避免CAR-T細(xì)胞攻擊宿主組織，從根源上消除GVHD風(fēng)險。

◆敲除CD7基因

T-ALL細(xì)胞普遍高表達(dá)CD7抗原，而正常T細(xì)胞也攜帶該抗原——若直接用抗CD7 CAR-T，會出現(xiàn)CAR-T細(xì)胞攻擊自身的“自相殘殺”。通過堿基編輯敲除CD7，BE-CAR7細(xì)胞可精準(zhǔn)識別并清除白血病細(xì)胞，同時避免自我消耗。

◆敲除CD52基因

CD52是一種廣泛存在于免疫細(xì)胞表面的抗原，常用于血清治療（如阿侖單抗）以清除患者體內(nèi)原有免疫細(xì)胞、為CAR-T“騰出空間”。敲除CD52后，BE-CAR7細(xì)胞可躲避血清治療的殺傷，持續(xù)發(fā)揮抗白血病作用。

經(jīng)改造的BE-CAR7細(xì)胞，通過慢病毒載體表達(dá)抗CD7嵌合抗原受體（CAR），精準(zhǔn)鎖定T-ALL細(xì)胞表面的CD7抗原，激活殺傷機(jī)制摧毀癌細(xì)胞。

三、臨床成果：82%深度緩解

BE-CAR7的Ⅰ期臨床試驗納入11名患者（9名兒童+2名成人），均為“難治性”病例，治療遵循“清淋→CAR-T輸注→移植”流程：

◆患者先接受氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺聯(lián)合阿侖單抗的清淋治療，為CAR-T細(xì)胞“鋪路”；

◆隨后輸注（0.2-2.0）×10?/kg的BE-CAR7細(xì)胞；

◆28天內(nèi)實現(xiàn)深度緩解者（MRD<10??），再接受造血干細(xì)胞移植重建免疫系統(tǒng)。

研究結(jié)果令人振奮。

11名患者中82%（7名兒童+2名成人）在第28天達(dá)到深度緩解，可順利進(jìn)行造血干細(xì)胞移植�？傮w而言，7/11（64%）的患者在移植后3-36個月保持持續(xù)緩解，最早接受治療的患者已擺脫癌癥困擾超過3年，徹底回歸正常生活。

不過，研究也客觀揭示了BE-CAR7目前仍存在的臨床挑戰(zhàn)，為后續(xù)技術(shù)優(yōu)化指明了方向：

◆CD7陰性復(fù)發(fā)風(fēng)險

在11名患者中，2人（18%）出現(xiàn)了“CD7陰性復(fù)發(fā)”——白血病細(xì)胞為躲避BE-CAR7的識別，不再表達(dá)CD7抗原，導(dǎo)致原本有效的CAR-T細(xì)胞失去攻擊目標(biāo)，疾病最終進(jìn)展。

這一問題也提示，單一靶點(diǎn)的CAR-T療法仍存在“逃逸風(fēng)險”，需要通過多靶點(diǎn)設(shè)計加以彌補(bǔ)。

◆病毒激活相關(guān)并發(fā)癥

盡管BE-CAR7的直接毒副作用可控，但清淋治療與CAR-T療法聯(lián)合導(dǎo)致的免疫抑制，引發(fā)了另一類需要重點(diǎn)關(guān)注的問題——病毒激活。

所有患者在治療期間均出現(xiàn)了潛伏病毒再激活，包括腺病毒、BK病毒、EB病毒、人類皰疹病毒6型（HHV6）等，其中3名患者（27%）出現(xiàn)了臨床顯著并發(fā)癥，如出血性膀胱炎、腎功能損傷、呼吸功能不全等。

這一問題的核心原因在于，清淋治療會嚴(yán)重抑制患者的造血功能和免疫功能，而BE-CAR7主要聚焦于殺傷白血病細(xì)胞，無法快速重建機(jī)體的抗病毒免疫，導(dǎo)致潛伏在體內(nèi)的病毒趁機(jī)激活，且難以自行清除。

不過值得欣慰的是，通過提前監(jiān)測病毒載量、早期干預(yù)用藥，所有患者的病毒相關(guān)并發(fā)癥均得到有效控制，未引發(fā)致命后果。

安全性可控

除上述兩類待優(yōu)化的問題外，BE-CAR7的整體安全性表現(xiàn)良好。最常見副作用細(xì)胞因子釋放綜合征*，部分患者出現(xiàn)一過性皮疹、血細(xì)胞減少，經(jīng)藥物干預(yù)后均緩解。

*細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）：是免疫細(xì)胞過度激活后大量釋放炎癥因子 (如IL-6、TNF-α) 引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)。表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、頭痛等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)多器官功能障礙。

BE-CAR7的優(yōu)化不是終點(diǎn)，而是起點(diǎn)。隨著多靶點(diǎn)設(shè)計、清淋方案優(yōu)化等技術(shù)迭代，這類堿基編輯通用CAR-T療法有望為更多難治性血液腫瘤患者帶來治愈希望。

「參考文獻(xiàn)」

Chiesa R, Georgiadis C, Rashed H, et al. Universal Base-Edited CAR7 T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. Published online December 8, 2025. doi:10.1056/NEJMoa2505478