科學家發(fā)現沒有 DNA 損傷和腦部炎癥就無法制造長期記憶。

阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院

3月27日消息

阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院（Albert Einstein College of Medicine，Einstein）的科學家們發(fā)現，正如不打破雞蛋就做不出蛋卷一樣，沒有 DNA 損傷和腦部炎癥就無法制造長期記憶。他們令人驚訝的發(fā)現近日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

研究于2024年3月27日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：64.8）雜志上

“腦部神經元的炎癥通常被認為是一件壞事，因為它可能導致諸如阿爾茨海默病和帕金森病等神經問題，” 該研究的領導者 Jelena Radulovic 博士說，她是醫(yī)學博士、Dominick P. Purpura 神經科學系的教授、精神病學和行為科學教授，以及愛因斯坦醫(yī)學院神經科學的 Sylvia 和 Robert S. Olnick 主席， “但是我們的研究結果表明，大腦海馬區(qū)某些神經元中的炎癥對于制造持久記憶至關重要。”

長期以來，海馬體一直被認為是大腦的記憶中心。Radulovic 博士和她的同事們發(fā)現，刺激會引發(fā)海馬體中某些神經元內的 DNA 損傷和修復循環(huán)，從而導致穩(wěn)定的記憶組裝——代表我們過去經歷的腦細胞群集。Elizabeth Wood 是一名博士生， Ana Cicvaric 是 Radulovic 實驗室的一名博士后研究員，她們是愛因斯坦醫(yī)學院這項研究的第一作者。

這張圖片展示了在學習過程中神經元細胞核內因DNA損傷而釋放的片段：DNA（中心右側的大白點）、組蛋白（紫色）和轉錄因子（紅色和綠色）

從沖擊到穩(wěn)定記憶

研究人員通過給小鼠短暫、輕微的足以形成沖擊事件記憶（情景記憶）的沖擊，發(fā)現了這種記憶形成機制。然后，他們分析了海馬體區(qū)域的神經元，發(fā)現參與重要炎癥信號通路的基因已被激活。

“我們觀察到 Toll 樣受體 9（TLR9）通路中涉及的基因被強烈激活，” Radulovic 博士說，她也是蒙特菲奧雷愛因斯坦精神病學研究所（Psychiatry Research Institute at Montefiore Einstein ，PRIME）的所長，“這種炎癥通路最為人所知的是通過檢測病原體 DNA 的小片段來觸發(fā)免疫反應。所以，我們最初假設 TLR9 通路被激活是因為小鼠感染了某種疾病。但是，經過更仔細的觀察，我們驚訝地發(fā)現，TLR9 僅在顯示 DNA 損傷的海馬體細胞群中被激活。”

大腦活動通常會導致 DNA 出現小的斷裂，但這些斷裂會在幾分鐘內修復。但是，在海馬體神經元中，DNA 損傷似乎更為嚴重且持續(xù)存在。

記憶形成過程中上調的基因和通路

觸發(fā)炎癥以形成記憶

進一步的分析表明，DNA 片段以及其他由 DNA 損傷產生的分子從細胞核中釋放出來，之后神經元的 TLR9 炎癥通路被激活，這條通路轉而刺激 DNA 修復復合物在異常位置形成：即中心體。這些細胞器存在于大多數動物細胞的細胞質中，對于協調細胞分裂至關重要。但在不分裂的神經元中，受刺激的中心體參與了 DNA 修復循環(huán)，這些循環(huán)似乎將單個神經元組織成記憶組裝體。

“數百萬年來，細胞分裂和免疫反應在動物生命中高度保守，使生命能夠繼續(xù)，同時提供免受外來病原體侵害的保護，” Radulovic 博士說，“在進化過程中，海馬體神經元似乎已經通過結合免疫反應的 DNA 感應 TLR9 通路和 DNA 修復中心體功能，采用了這種基于免疫的記憶機制，從而在不進展到細胞分裂的情況下形成記憶。”

抵制無關信息的輸入

在完成炎癥過程所需的一周內，發(fā)現小鼠的記憶編碼神經元在各個方面都發(fā)生了變化，包括變得對新的或類似的環(huán)境刺激更具抵抗力。“這一點值得注意，” Radulovic 博士說，“因為我們不斷被信息淹沒，而編碼記憶的神經元需要保留它們已經獲得的信息，并且不被新的輸入‘分散注意力’。”

重要的是，研究人員發(fā)現，阻斷海馬體神經元中的 TLR9 炎癥通路不僅阻止了小鼠形成長期記憶，還導致了嚴重的基因組不穩(wěn)定性，即這些神經元中 DNA 損傷的頻率很高。

“基因組不穩(wěn)定性被認為是加速衰老以及癌癥和精神及神經退行性疾病（如阿爾茨海默�。�的標志，” Radulovic 博士說，“已經有人提出使用抑制 TLR9 通路的藥物來緩解長新冠的癥狀。但需要謹慎行事，因為完全抑制 TLR9 通路可能會帶來顯著的健康風險。”

創(chuàng)立于1953年的阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院

參考文獻

Source：Albert Einstein College of Medicine

Making long-term memories requires nerve-cell damage

Reference：

Jovasevic, V., Wood, E.M., Cicvaric, A. et al. Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07220-7

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       原文標題 : 制造長期記憶需要神經細胞的損傷